Liječenje hepatitisa C (HCV)

Cilj antivirusne terapije postizanje je održivog virološkog odgovora (engl. sustained virological response) koji se definira kao nedetektabilni HCV RNA 24 tjedna nakon kraja terapije. Sve do 1998. godine interferon (monoterapija) je bio jedini odobreni tretman za HCV. Tijekom posljednjeg desetljeća tretman pegiliranim interferonom (pegIFN)  u kombinaciji s ribavirinom (RBV) u periodu od 48 tjedana (genotipi 1,4,5 i 6) ili 24 tjedna (genotip 2 i 3) smatra se standardom u liječenju HCV-a. S pegIFN/RBV tretmanom, stalni virološki odgovor je 40-50% kod genotipa 1 i 70-80% kod genotipa 2 i 3 u zapadnim zemljama.

Genotipovi HCV-a

Danas istraživači i liječnici razlikuju šest glavnih genotipova HCV-a te veliki broj podtipova. Najzastupljeniji genotip u svijetu je genotip 1 (podtipovi 1a i 1b), genotip 2 rasprostranjen je u mediteranskoj regiji, genotip 3 raširen je među intravenskim ovisnicima droga, genotip 4 prevladava u Egiptu, a genotipovi 5 i 6 rjeđe se pojavljuju.

Podjela na genotipove i podtipove vrlo je važna za predviđanje odgovora na tretman kao i dužina liječenja.

Liječenje HCV-a

Jedan od najvažnijih čimbenika povezanih s odgovorom na terapiju jest brzina pada broja kopija HCV RNA tijekom liječenja te se mjerenja HCV RNA provode više puta tijekom trajanja tretmana. HCV RNA mjeri se u 4. tjednu (brzi virološki odgovor – RVR), 12. tjednu (rani virološki odgovor – EVR) i 24. tjednu od početka terapije te se na temelju HCV RNA donose odluke o trajanju liječenja (terapija vođena odgovorom).

Bolesnici s genotipom 2 ili 3 liječe se standardnom terapijom (PEG-INF/RBV) 24 tjedna, uz postizanje stope održivog virološkog odgovora 75 – 85%.

Bolesnici s genotipom 1 ili 4 liječe se 48 tjedana, što rezultira stopom održivog virološkog odgovora 40 – 50% za genotip 1 i 55-65% za genotip 4.

Problem standardne terapije jest nedovoljna učinkovitost, osobito u bolesnika s HCV-genotipom 1, koji je odgovoran za oko 60% HCV-om zaražene svjetske populacije. Održani virološki odgovor  u navedenih bolesnika kreće se oko 40% nakon 48. tjedna terapije PEG-INF-om/ribavirinom, a još je niži u bolesnika s visokom viremijom ili uznapredovalom fibrozom. Upravo bolesnici s genotipom 1 imaju najveću potrebu za učinkovitijim liječenjem.

Važno je nadodati da, neovisno o genotipu, postoji skupina HCV-bolesnika koji se ne smiju liječiti PEG-INF-om i RBV-om. To su bolesnici koji imaju dekompenziranu bolest jetre, koji ne toleriraju liječenje zbog značajnih nuspojava standardne terapije ili imaju kontraindikaciju za terapiju PEG-INF-om ili RBV-om.

Važan korak u liječenju infekcije HCV-om nastupio je razvojem lijekova s direktnim antivirusnim djelovanjem (DAA). U odnosu na lijekove s nespecifičnim antivirusnim djelovanjem (PEG-INF, RBV) DAA djeluju specifično, inhibirajući virusne proteine uključene u životni ciklus HCV-a.

Mnogobrojne molekule, koje djeluju na različite faze životnog ciklusa HCV-a, u različitim su fazama istraživanja; NS3/4A-proteaza, NS5A-replikacijski kompleks, NS5B RNA-ovisna RNA-polimeraza i NS4B i NS3-helikaza.

Inhibitori NS3/4A-proteaze

Tijekom 2011. godine u Europi i SAD-u odobrena su dva lijeka iz skupine DAA: boceprevir i telaprevir, oba inhibitori NS3/4A-proteaze.

Rezultati kliničkih studija pokazali su da imaju jako antivirusno djelovanje protiv genotipa 1 i 2. Međutim monoterapijske studije pokazale su da navedeni lijekovi imaju nisku barijeru prema rezistenciji, tj. da se već unutar nekoliko dana javljaju rezistentni sojevi koji pokazuju ukriženu rezistenciju na oba lijeka. HCV-podtip 1a razvija rezistenciju češće i brže nego podtip 1b te se stoga boceprevir i telaprevir ne smiju davati samostalno, već uvijek u kombinaciji s PEG-INF-om/ RBV-om. S obzirom na mogućnost pojave rezistencije i u trojnoj terapiji, postoje strogi protokoli primjene i prekida terapije boceprevirom i telaprevirom.

Odobrenjem boceprevira i telaprevira trojna terapija s peg-INF-om/RBV-om i inhibitorom proteaze (PI) postala je novom standardnom terapijom za genotip 1.

Preporuke Europske agencije za lijekove (EMA) u liječenju pacijenata s HCV genotipom 1

Boceprevir i telaprevir odobreni su za liječenje pacijenata zaraženih genotipom 1 u nekoliko zemalja svijeta. Oba lijeka registrirana su u Hrvatskoj i na osnovnoj su listi lijekova HZZO-a.

Europska agencija za lijekove, na temelju rezultata analiza dosadašnjih studija, preporučila je različite protokole liječenja za boceprevir i telaprevir te različite protokole liječenja ovisno o tipu bolesnika.

Prema preporukama EME svi bolesnici bez obzira na protokol liječenja trebaju započeti liječenje s četiri tjedna uvodne terapije PEG-INF-om/RBV-om. U liječenju se mogu rabiti PEG-INF-2b ili PEG-INF-2a, a doza RBV-a određuje se prema tjelesnoj težini. Početkom 5. tjedna uvodi se boceprevir, koji se uzima zajedno s hranom svakih 8 sati.

Kod svih pacijenata potrebno je odrediti razinu HCV RNA u 4, 8, 12. i 24. tjednu, a liječenje je potrebno prekinuti zbog neučinkovitosti ako je razina HCV RNA > 100 IU/mL u 12. tjednu ili je razina HCV RNA mjerljiva u 24. tjednu.

Pacijenti koji uzimaju telaprevir trebali bi krenuti s trostrukom terapijom (telaprevirom i PEG-INF-om/RBV-om), dakle preporuka EME je da se za razliku od boceprevira ne kreće s uvodnim liječenjem PEG-INF-om/RBV-om. Teorijski, mogu se rabiti PEG-INF-2a ili PEG-INF-2b, iako je PEGINF- 2a korišten u svim kliničkim studijama s telaprevirom.

Doza RBV-a određuje se prema tjelesnoj težini, a telaprevir se uzima na usta uz masni obrok svakih 8 sati. Trostruka bi terapija trebala trajati 12 tjedana.

Liječenje se smatra neučinkovitim ako je razina HCV RNA > 1000 IU/mL u 4. ili 12. tjednu ili ako je HCV RNA mjerljiva u 24. ili 36. tjednu liječenja, tj. prekida se.

Nuspojave liječenja

Najčešće nuspojave interferona, ribavirina i inhibitora proteaze uključuju simptome slične blagoj gripi, bolove u mišićima i zglobovima, mučninu, glavobolje, slabost, gubitak apetita, suhu kožu, anksioznost, depresiju i nesanicu.

Neki tjelesni simptomi mogu se smanjiti ibuprofenom u malim dozama. Osobe koje osjećaju anksioznost, iritabilnost ili depresiju mogu primiti sedativ ili antidepresiv. Međutim, niti jedan lijek ne smije se piti na vlastitu ruku već je potrebno konzultirati se s liječnikom.

Kod suočavanja sa nuspojavama potrebno je tretirati ih kako se pojavljuju. Uvijek je potrebno javiti liječniku bilo koju ozbiljnu nuspojavu što je prije moguće.

Postoje mnogi jednostavni trikovi koji pomažu u smanjenju manje ozbiljnih nuspojava:

• Uzmite pegilirani interferon prije spavanja jer to omogućava većini ljudi da prespavaju najgore nuspojave koje se obično javljaju 4-6 sati nakon injekcije.
• Pijte veće količine tekućine (bez kofeina ili alkohola) jer to pomaže u ublažavanju nuspojava. Posebno je važno piti vodu ili sokove od svježeg voća neposredno prije i nakon injekcije.
• Redovno vježbanje može ublažiti nuspojave povezane s interferonskom terapijom kao što je slabost.

Kod nekih pojedinaca, nuspojave su najizraženije u početku uzimanja terapije i mogu se smanjiti s vremenom.

Literatura

Franciscus, A. i Highleyman, L. (2012). A guide to inderstanding HCV. Preuzeto 12.06.2013. sa: http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/HCV%20Guide.pdf

Radić D., Premužić, M., Knežević Štromar, I. i Ostojić, R. (2012). Nove terapije u liječenju kronične hepatitis C-infekcije. Medicus. 21:2, 237-248.

Ridruejo, E. (2012). Predictors of Response to Chronic Hepatitis C Treatment. Future Virology. 7:11, 1089-1101.